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Total Synthesis of Natural Product
 Total Synthesis of Natural Products (천연물 전합성)


 천연물 전합성

 천연물"이란 자연계에 존재하는 동물, 식물, 미생물 등에서 합성되는 화합물 및 이들의 생체내 대사물질을 이르는 용어로서, "천연물 전합성"은 추출 또는 구입이 가능한 간단한 구조의 출발물질로부터 유기화학적인 지식을 동원하여 복잡한 구조의 천연물을 단계적으로 합성하는 과정을 의미한다.

 오케스트라가 좋은 연주를 하기 위해서는 단원들의 개인적인 역량이 뛰어나야 하지만 단원들의 하모니가 더욱 중요하다. 천연물 전합성도 각 반응에서 수율, 위치 및 입체선택성 등 많은 요소를 고려하지만, 전체적인 관점에서 반응조건과 작용기간의 양립성을 가장 중요시 한다는 점에서 매우 유사하다. , 오케스트라의 연주자를 화학반응에 비유한다면 천연물 전합성을 수행하는 연구자는 오케스트라를 지휘하는 지휘자에 비유할 수 있을 것이다.


 
중요성

 
천연물 전합성은 합성 그 자체로서 학문적인 의미를 갖는다. 그리고 생각보다 훨씬 더 많은 시간과 노력을 필요로 하기 때문에 실패할 수 있는 확률이 매우 높은 연구분야이기도 하다. 그럼에도 불구하고 천연물 전합성이 중요한 이유는 교육적인 효과가 탁월하기 때문으로, 천연물 전합성에서 얻은 경험은 그 누구와도 비교할 수 없는 자산이 되어 유기화학과 관련된 분야에서 자신의 능력을 발휘할 수 있는 기초를 제공할 것이다.

 응용성면에서 천연물 전합성은 의약화학과 매우 밀접한 관계에 있다. 그 이유는 현존하는 대다수의 약물들이 이미 자연계에 존재하는 화합물의 구조에 기초하고 있기 때문이며, 이러한 이유로 다양한 종류의 미생물 및 식물로부터 새로운 생리활성물질을 찾으려는 노력을 경쟁적으로 진행하고 있다. 그리고 이들을 최종목표인 신약으로 개발하기 위해서는 분자구조와 생활성도와의 관계(Structure-Activity Relationship; SAR)를 검색하는 과정과 최종 목표화합물을 저렴하고 대량으로 합성하는 방법의 개발이 필요한데 이 과정에서 천연물 전합성 기술이 핵심적인 역할을 한다.

교육적 효과

 천연물 전합성을 수행하는 학생들은 우선 보다 많은 유기화학반응을 직접 경험할 수 있다. 그리고 천연물 전합성은 탄소-탄소 및 탄소-헤테로원소의 연결, 상대 및 절대 입체구조의 구축 등을 위하여 각 반응단계는 물론이고 몇 단계 이후에 진행될 상황까지도 함께 고려해야 하기 때문에 단편적인 시야에서 벗어나 전체적인 관점에서 상황을 판단하는 능력을 배양할 수 있다.

 
Project I : Clavosolide A  B

 바다 스폰지류 미생물들은 수없이 많은 종류의 생리활성 대사물질들을 생산하고 있다. 1998 Fu 연구실에서는 Myriastra clavosa로부터 강력한 세포독소작용을 갖는 Clavosine A-C를 분리하였고, 2002 Faulkner 연구실에서는 같은 cell-line으로부터 비록 세포독성은 없으나 구조적으로 완전히 다른 Clavosolide A (점성이 있는 연한 녹색의 물질로서 무게기준 4.3 x 10-3%의 수율)  B (점성이 있는 아주 연한 녹색의 물질로서 무게기준 1.4 x 10-3%의 수율)를 분리하였다.

 

 Clavosolide A  B의 상대적인 구조는 1H  13C NMR 방법과 Molecular mechanics calculation을 이용하여 결정되었고, 구조상 특징으로는 ① Aglycon의 경우에는 동일한 분자가 에스터 결합에 의하여 연결된 이합체 구조,  Cyclopropane의 존재, tetrahydropyran 고리에 4개의 치환체가 있는데 모두 적도(equatorial) 위치를 차지하여 열역학적으로 가장 안정한 형태를 가지며, 또한 ④ sugar 부분에서 Clavosolide A는 동일한sugar가 연결되어 있으나 Clavosolide B 16 위치에 OMe대신에 OH가 있는 차이가 있다.

 본 실험실에서는 Clavosolide A(proposed)를 합성하여 제안된 구조에 오류가 있음을 확인하였고, 곧바로 Clavosolide A(revised)의 새로운 구조를 제안하고 합성함으로써 상대적인 입체구조는 물론이고 절대입체구조를 확립하는데 기여하였다. 이 연구를 진행하는데는 총3 6개월이 소요되었고, 현재는 Clavosolide B의 합성을 위한 노력을 진행중에 있다.


Project II : Amphidinolide O  P

 Amphidinolide O  P는 일본 오끼나와의 바다 편충에 공생하는 dinoflagellate(속명Amphidinium) 미생물에서 분리된 화합물로서, 악성 종양세포인 "L1210 murine leukemia cell"  "KB human epidermoid carcinoma cell"에 대하여 amphidinolide O 1.7  3.6/ml, amphidinolide P 1.6  5.8 /ml IC50 값을 보이는 등 강력한 항암효과를 갖는다.

 

 상대적인 구조는 1H  13C NMR 방법과 Molecular mechanics calculation을 이용하여 결정(Kobayashi, J. J. Org. Chem. 1995, 60, 6022-6066)하였고, 절대구조는 Amphidinolide P의 비대칭 전합성(Williams, D. R. Organic Letters. 2000, 2, 945-948)에 의하여 밝혀졌다.

 구조적으로 Amphidinolide O  P 15개의 원자로 이루어진 거대고리 화합물로서 C-11에서 carbonyl vs. methylene인 차이가 있을 뿐 나머지 구조는 동일하다. 공통적인 특징으로는 키랄 탄소 7, C-5 C-16 exomethylene 작용기, O-15 C-1간의 거대고리 에스터 작용기, C3-C7의 헤미아세탈 테트라하이드로피란 고리, C8-C9 에폭사이드 구조, 그리고C11-C14의 컨쥬게이션 구조 등이 있다.

 본 연구실에서는 Amphidinolide O  P의 합성을 위해서 지난 5년간 연구를 진행하였다.그 결과 C1-C11  C12-C17 조각의 거울상 선택적인 합성을 발표하였으며 약 2년전에는 이 구조에 매우 근접한 중간체의 합성에 성공하였다. 이러한 경험을 바탕으로 최근에는 유사한 합성 경로를 이용하여 Amphidinolide O  P를 함께 합성하는 보다 일반화된 반응계획을 설계하여 연구를 진행하고 있다.

 
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